广州团队为中重度“绿色癌症”提出新方案，成果登上顶级刊物

2023-03-08 20:06:41 来源 : 南方都市报

反复腹痛、腹泻、便血、黏液样便……这种嗜好攻击年轻群体的炎症性肠病又被称为绿色癌症。无法治愈，且长此以往除了导致消瘦，还有极大的癌变风险。

陈旻湖教授

8日凌晨，国际顶尖医学杂志《美国医学会杂志》(JAMA)在线发表中山大学附属第一医院陈旻湖教授、张盛洪主任医师、陈白莉主任医师团队的最新研究成果，该项目在全球首个验证了白细胞介素-6(IL-6)反式信号通路抑制剂-Olamkicept(奥拉奇西普或TJ301)可有效治疗中重度溃疡性结肠炎，运用中国自主知识产权开发的原研药物，为绿色癌症的治疗、控制探索出了一条中国方案。

(资料图片仅供参考)

据悉，该项目由中山一院联合中国21家(含台湾地区2家)和1家韩国炎症性肠病中心共同推进，通过对入组的91名中重度患者开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。结果显示，运用我国原研的白细胞介素-6(IL-6)反式信号通路抑制剂-Olamkicept(奥拉奇西普或TJ301)可有效治疗中重度溃疡性结肠炎，显著提高IBD患者的临床应答、临床缓解和黏膜愈合等疗效指标，且安全性良好。

曾经的欧美高发疾病

在我国的发病率日益增长

炎症性肠病(IBD)是一组病因及发病机制尚未完全阐明、反复发作的胃肠道慢性炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎及克罗恩病。“目前已知的高危因素包括环境、饮食、压力等社会因素导致的免疫紊乱。随着经济社会不断发展，我国居民的饮食习惯日益高脂、高蛋白化，加上压力因素，这一疾病在我国的年轻人群中发病率日益增加。”

张盛洪告诉南都记者，在10年前，我国就炎症性肠病开展的流行病学调查显示，该疾病的发病率为3.4/10万，到了10年后，预估的数据已经达到5/10万-10/10万的水平。“我国已经成为炎症性肠病发病率增速最快的国家(该疾病在欧美的发病率约为0.3%即300/10万)。光中山一院一个中心，目前长期跟踪随访和新发的患者数就超过7000人。而且患者往往是青壮年人群，炎症性肠病给患者及家庭带来的负担日益沉重。”

中山大学附属第一医院张盛洪主任医师。

为了减少反复腹泻、腹痛带来的困扰，在中山一院内每年因中重度炎症性肠病而进行全大肠、全结肠切除的手术就达到60台左右。患者不得不通过造瘘、排泄改道等方式来生存，严重影响生存、生活质量。

陈旻湖介绍，作为大型炎症性肠病中心，中山一团队一直在探索全新的治疗路线，以减轻病患痛苦。“该研究将为中国炎症性肠病患者带来更有效、更安全的治疗方案，全面提升这一重大慢病患者的长期生存质量，实现疾病治疗的战略前移，减轻疾病负担。”

研究成果于美国当地时间2023年3月7日全文发表在国际顶尖医学期刊《美国医学会杂志》(The Journal of the American Medical Association，JAMA)

多中心随机双盲临床试验

证实奥拉奇西普安全性和有效性

随着对炎症性肠病的研究深入，医学领域发现白细胞介素6(IL-6)是IBD发病的关键介质。既往的治疗方案，多针对IL-6或者IL-6受体靶点的拮抗剂开展工作。但这些既往方案存在严重感染、胃肠穿孔、中性粒细胞下降及血小板降低等风险，而通过选择性抑制IL-6反式信号传导，不影响经典配体-受体途径，安全性更好。

奥拉奇西普是一种可溶性gp130-Fc融合蛋白，可通过结合可溶性IL-6受体/IL-6复合物选择性抑制IL-6反式信号传导。与其它阻断IL-6信号传导途径的抗IL-6或抗IL-6受体产品不同，奥拉奇西普不与单独的IL-6或IL-6受体相互作用，从而保留了IL-6在正常生理水平上的功能发挥，为治疗IL-6介导的炎症性疾病提供一种新的治疗选择。

奥拉奇西普是目前全球唯一进入临床试验阶段的选择性IL-6反式信号传导抑制剂，由中国企业进行原研开发，为进一步验证其治疗炎症性肠病有效性，陈旻湖团队牵头开展了国际多中心、随机、双盲验证，以评估奥拉奇西普在治疗中重度溃疡性结肠炎患者的有效性及安全性。

据悉，本研究共入组91例受试者，随机分为3组(1:1:1)，分别为600mg组、300mg组和安慰剂组。研究包括导入期(如果受试者需要稳定的常规治疗)、4周筛选期、12周双盲治疗期和3周安全随访期到治疗第105天。

研究的主要疗效终点为治疗12周达到临床应答(取得一定治疗效果)的受试者比例，次要疗效终点包括12周时达到临床缓解和黏膜愈合的受试者比例。

第12周基于完整Mayo评分的临床应答(全分析集)

第12周基于完整Mayo评分的临床缓解(全分析集)

第12周黏膜愈合(全分析集)

结果显示，奥拉奇西普对中重度溃疡性结肠炎患者具有良好的疗效，尤其是600mg剂量组第12周完整Mayo评分临床应答例数(%)高于安慰剂组(58.6%vs34.5%)，且临床缓解例数(%)高于安慰剂组(20.7%vs0)，黏膜愈合率(%)高于安慰剂组(34.5%vs3.4%)，差异均具有统计学意义。

结果表明，奥拉奇西普600mg剂量组在中重度活动性溃疡患者中呈现出良好的疗效数据，可明显改善患者临床症状及内镜下黏膜愈合率，同时亦改善了生物学指标(C反应蛋白及粪钙卫蛋白水平)。奥拉奇西普总体安全性、耐受性良好，且未观察到严重的感染、胃肠穿孔及中性粒细胞和血小板下降。

将为中国炎症性肠病患者

带来更有效、更安全的治疗方案

中山大学常务副校长、中山一院肖海鹏表示，医院目前是全国首批8家“辅导类”综合型国家医学中心创建单位，也是14家公立医院高质量发展试点医院之一。对标世界顶尖医学中心，建设中国特色、世界一流医学中心，攻关世界医学前沿“卡脖子”难题，是新时代赋予中山一院的时代重任。

中山大学常务副校长、中山一院肖海鹏。

本研究于2018年获得国家“十三五”新药创制科技重大专项立项，具有多方面重大意义及价值。

首先，本项目为我国学者牵头的国际首次采用随机双盲安慰剂对照探索奥拉奇西普有效性及安全性的临床研究。

其二，该研究结合中国IBD患者生物制剂使用率低这一特点，纳入人群以既往未使用生物制剂患者为主(94.5%)，符合我国国情，实验设计严谨周密，可更有效应用于我国患者。

其三，奥拉奇西普是全球首个选择性抑制IL-6反式信号传导的抗炎生物制剂；本项研究结果证明，奥拉奇西普预期与现有生物制剂效果相当，但未出现其他目前IL-6抑制剂相关的重度不良事件,更加安全耐受，因此更适合于早期及长期使用，这对于炎症性肠病疾病治疗“关口”前移、实现稳定的慢病管理具有重要意义，可有效减少并发症和死亡率。

该研究作为奥拉奇西普国际首个针对中重度溃疡性结肠炎患者的随机对照临床研究，对于填补溃疡性结肠炎这一重大慢病重症患者未被满足的临床需求具有重要价值。

本研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期研究，进一步证实了奥拉奇西普在中重度溃疡性结肠炎患者中的安全性和疗效，为寻找溃疡性结肠炎新治疗方案并推动奥拉奇西普应用于中重度溃疡性结肠炎临床治疗提供新的证据。

据悉，该项目将尽快开展Ⅲ期临床验证，炎症性肠病尤其是中重度炎症性肠病这一“绿色癌症”的控制、诊疗未来可期。

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